Δευτέρα, 18 Ιουνίου 2012

Άρθρο: Καρκίνος και θεραπευτική αντιμετώπιση

Print Friendly and PDFPrintPrint Friendly and PDFPDF
Σας κοινοποιούμε ένα πολύ ενδιαφέρον άρθρο που μας έστειλε ο συνάδελφος Βασίειος Δήμος
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ 


O καρκίνος είναι μια νόσος που χαρακτηρίζεται από τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων σε ένα όργανο. Μια από τις ιδιότητες που χαρακτηρίζουν τους κακοήθεις όγκους είναι η μεταστατικότητα, δηλαδή η ικανότητα των κυττάρων να ταξιδεύουν μέσω της αιματικής ή της λεμφικής οδού μακριά από το πρωτοπαθές όργανο και να παρουσιαστούν σε κάποιο άλλο για το οποίο δείχνουν εκλεκτικότητα. Κάθε ανθρώπινο όργανο μπορεί εν δυνάμει να αναπτύξει καρκίνο και επιπλέον για το κάθε όργανο έχουν περιγραφεί όγκοι με διαφορετικά γενετικά - μοριακά χαρακτηριστικά που τους διαφοροποιούν και τους καθιστούν και διαφορετικά αντιμετωπίσιμους. Αυτή η πολυπλοκότητα της φύσης του καρκίνου, καθιστά πολύπλοκη την θεραπεία του που μπορεί να είναι χειρουργική, φαρμακευτική, ακτινοθεραπευτική ή συνδυασμοί αυτών ταυτόχρονα ή σε δύο χρόνους. Παραδοσιακά η φαρμακευτική αντιμετώπιση του καρκίνου αντιπροσωπεύεται από τη χημειοθεραπεία με κυτταροστατικά φάρμακα, χρησιμοποιούνται δηλαδή χημικά φαρμακευτικά μόρια ικανά να παρέμβουν σε κυτταρικό επίπεδο και να το νεκρώσουν εμποδίζοντας την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό του. Το χημειοθεραπευτικό όπως και το δοσολογικό σχήμα που θα χορηγηθεί στον ογκολογικό ασθενή αποφασίζεται βάση εγκεκριμένων διεθνών θεραπευτικών πρωτοκόλλων που συντάσσονται μετά από πολυετείς κλινικές μελέτες και εξαρτάται από το είδος, το στάδιο και τα παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά του όγκου που προκύπτουν μετά από βιοψία του, αλλά και από τα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενούς (ηλικία, φυλή κ.α).

Τα κυτταροστατικά χορηγούνται είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως συνδυασμός περισσότερων φαρμάκων και μπορεί να χορηγηθούν είτε πριν από το χειρουργείο (neoajuvant) με σκοπό τη συρρίκνωση του όγκου πριν από την εκτομή του αν εκτιμηθεί ότι είναι εξαιρέσιμος, είτε μετά το χειρουργείο (adjuvant) ώστε να νεκρωθούν κάποια κύτταρα που μπορεί να έχουν διαφύγει στην κυκλοφορία με σκοπό την μείωση της πιθανότητας υποτροπής του όγκου ή μετάστασης του στο μέλλον. Υπάρχουν σήμερα και θεραπευτικά πρωτόκολλα που προβλέπουν ταυτόχρονη χορήγηση χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας με σκοπό να καταστήσουν τον όγκο πιο ακτινοευαίσθητο. Η πιο συχνή εφαρμογή της τεχνικής αυτής συναντάται σε όγκους κεφαλής-τραχήλου (καρκίνος γλώσσας, αμυγδαλής, λάρυγγα κα) και αν εξαιρέσουμε την αθροιστική τοξικότητα που ενδέχεται να εισπράξει ο ασθενής από την συγχορήγηση δυο διαφορετικών ογκοκατασταλτικών τεχνικών , έχει δείξει πολύ καλά αποτελέσματα.

Τα κυτταροστατικά φάρμακα συνήθως χορηγούνται από τη φλέβα (ενδοφλέβια έγχυση), αλλά ορισμένα από αυτά μπορούν λόγω ειδικών χαρακτηριστικών τους (χημική σταθερότητα, καλή απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα, μειωμένος μεταβολισμός πρώτης διόδου) να ληφθούν από το στόμα, γεγονός που τα καθιστά πιο φιλικά προς τον ασθενή. Η χημειοθεραπεία, ανάλογα με τον συνδυασμό των φαρμάκων και τις δόσεις τους επαναλαμβάνεται συνήθως κάθε δύο ή τρεις εβδομάδες. Ενδιάμεσα παρεμβάλλονται διαστήματα χωρίς θεραπεία για να δίνεται στον οργανισμό η ευκαιρία να αναρρώνει από τις παρενέργειες. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας, δηλαδή πόσα σχήματα συνολικά θα γίνουν εξαρτάται από τον τύπο του καρκίνου και από την ανταπόκριση του στα φάρμακα.

Η δράση των κυταροταστατικών φαρμάκων οφείλεται στην ικανότητα τους να εντοπίζουν, αν και δυστυχώς όχι κατά αποκλειστικότητα, κύτταρα που πολλαπλασιάζονται ταχέως, γι αυτό έχει αποδειχτεί ότι όσο πιο γρήγορα μεγαλώνει ένας όγκος, δηλαδή όσο πιο καλά διαφοροποιημένος είναι, τόσο πιο δραστική είναι η χημειοθεραπεία.

Ο τρόπος με τον οποίο χτυπούν τα αντικαρκινικά φάρμακα το καρκινικό κύτταρο είναι εισχωρώντας στο εσωτερικό του και επεμβαίνοντας σε διαφορετικά στάδια της ζωής του. Ένας από τους κύριους στόχους των φαρμάκων αυτών είναι το γενετικό υλικό (DNA) του κυττάρου αναστέλλοντας την σύνθεσή του, δηλαδή σταματώντας τις διαδικασίες που είναι υπεύθυνες για τον διπλασιασμό του με αποτέλεσμα την αδυναμία του κυττάρου να παράξει ένα νέο κύτταρο καθ’ εικόνα και καθ’ ομοίωση του. Με τον τρόπο αυτό δρουν οι αντιμεταβολίτες [φθοριοουρακίλη (5-FU), μεθοτρεξάτη, κυτταραβίνη, πεμετρεξίδη (ALIMTA®)] που λόγω ομοιότητας με τα δομικά συστατικά του DNA του κυττάρου τα υποκαθιστούν, ξεγελώντας έτσι τα κυτταρικά ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση του γενετικού υλικού του, αλλά και οι αλκυλιούντες παράγοντες που έχοντας πάντα ως στόχο το DNA του κυττάρου προσδένονται πάνω του και μπλέκουν έτσι την διπλή του αλυσίδα καθιστώντας το μη λειτουργικό και αδρανές. Αντιπροσωπευτικά παραδείγματα της κατηγορίας αυτής αποτελούν οι πλατίνες (Οξαλιπλατίνη, Σισπλατίνη, Καρβοπλατίνη), οι μουστάρδες του αζώτου [κυκλοφοσφαμίδη (Endoxan®) και η Ιφωσφαμιδη (Holoxan®)].

Μια Τρίτη κατηγορία εξίσου σημαντική στο οπλοστάσιο της ογκολογίας είναι τα αντικαρκινικά αντιβιοτικά, φάρμακα που επηρεάζουν επίσης ένζυμα κλειδιά στην αναπαραγωγή των καρκινικών κυττάρων αλλά και για την σύνθεση ζωτικής σημασίας πρωτεινών τους. Χρησιμοποιούνται για τις περισσότερες μορφές καρκίνου. Κυριότεροι εκπρόσωποί τους είναι οι ανθρακυκλίνες (Δαουνορουμπικίνη, δοξορουμπικίνη, επιρουμπικίνη) , η ακτινομυκίνη-D, η μπλεομυκίνη (Bleocin), η μιτομυσίνη-C, καθώς και η μιτοξαντρόνη. Ένα συγκεκριμένο ένζυμο η τοποισομεράση είναι γνωστό πως ευθύνεται για το άνοιγμα της διπλής αλυσίδας του DNA έτσι ώστε αυτό να προετοιμαστεί για την πιστή αντιγραφή του και στη συνέχεια να κληρονομηθεί από το νέο κύτταρο που θα προκύψει. Η αναστολή της τοποισομεράσης επιτυγχάνεται με φάρμακα σταθμό στην ιστορία της ογκολογίας την τοποτεκάνη, την ιρινοτεκάνη, και την ετοποσίδη.

Μια τελευταία κατηγορία κυτταροστατικών που συνήθως αποτελούν παράγωγα φυτών είναι οι αναστολείς της μίτωσης. Δρουν λίγο πιο αργά χρονικά στον κύκλο της ζωής ενός κυττάρου, δηλαδή στη φάση όπου έχει ολοκληρωθεί ο διπλασιασμός του γενετικού του υλικού και είναι έτοιμο να μοιραστεί εξίσου στα δυο νέα κύτταρα που θα προκύψουν. Ακόμα και τώρα υπάρχει χρόνος να νεκρώσουμε το κύτταρο και να σταματήσει έτσι η όλη η διαδικασία. Με τον τρόπο αυτό δρουν οι ταξάνες (πακλιταξέλη, δοσεταξέλη), οι εποθιλόνες (ιξαπεπιλόνη), τα αλκαλοειδή της vinca (βινβλαστίνη, βινκριστίνη, βινδεσίνη, βινορελβίνη).

Τα τελευταία χρόνια έγιναν τεράστια άλματα στο χώρο της ογκολογίας αφού προστέθηκαν στη φαρέτρα των ογκολόγων ειδικά και έξυπνα φάρμακα - βιολογικά μόρια που εντάσσονται στον ορό στοχευμενη θεραπεία του καρκίνου. Η στοχευμενη θεραπεία έχει δώσει ήδη τα πρώτα αποτελέσματα που είναι εμφανή σε ορισμένους όγκους του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού, του νεφρού, του παγκρέατος κα. Ένα από τα κύρια χαρακτηριστικά της στοχευμένης θεραπείας είναι ότι για να είναι δραστικά τα φάρμακα θα πρέπει να υπάρχει ο βιολογικός στόχος (ένα γονίδιο ή μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη) αλλιώς στερούνται δραστικότητας. Αυτό είναι πολύ σημαντικό γιατί η εκλεκτικότητα που δείχνουν αυτά τα φάρμακα για ένα συγκεκριμένο στόχο που εντοπίζεται σχεδόν αποκλειστικά στα καρκινικά κύτταρα τα κάνει να στερούνται παρενεργειών.

Στην στοχευμένη θεραπεία του καρκίνου μεγάλο κεφάλαιο αποτελούν τα μονοκλωνικά αντισώματα, δηλαδή βιολογικά μόρια (συνήθως συνθετικά αλλά τώρα τελευταία και πλήρως ανθρώπινα), ικανά να καταστρέψουν εκλεκτικά ορισμένα είδη καρκινικών κυττάρων που στην επιφάνεια τους εκφράζουν εξειδικευμένες πρωτεΐνες (υποδοχείς) εξαιρώντας έτσι τα υγιή που στερούνται αυτών των υποδοχέων. Όταν το μονοκλωνικό αντίσωμα εντοπίσει τον υποδοχέα του στην επιφάνεια του κυττάρου, προσδένεται (όπως ένα και μοναδικό κλειδί μπαίνει σε μια και μόνο κλειδαριά) και με αυτόν τον τρόπο ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να καταστρέψει το συγκεκριμένο κύτταρο ή οδηγεί το ίδιο σε αυτοκαταστροφή ή ακόμα εμποδίζει μια φυσιολογική πρωτεΐνη να προσδεθεί αύτη πάνω του και να προκαλέσει την ταχεία αναπαραγωγή του.

Έτσι στον καρκίνο του μαστού και του στομάχου έχει βρεθεί ότι μια πρωτεΐνη, γνωστή ως επιδερμικός παράγοντας ανάπτυξης, όταν εντοπίσει στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων υπερέκφραση των υποδοχέων της (ΗER 2), προσδένεται και προκαλεί την ταχεία ανάπτυξη τους. Η γνώση αυτή οδήγησε στην παρασκευή της τραστουζουμάμπης (Herceptin®), ένος μονοκλωνικού αντισώματος που όταν η μοριακή εξέταση του όγκου δείξει την ύπαρξη των υποδοχέων ΗER 2, με την χορήγηση της είμαστε σε θέση να τους μπλοκάρουμε και να σταματήσουμε έτσι την ανάπτυξη του όγκου. Υπερέκφραση της ογκοπροτείνης ΗER 2 εμφανίζει το 25% των γυναικών με καρκίνο του μαστού.

Στον μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα έχουμε τους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του υποδοχέα επιδερμικής ανάπτυξης γνωστό ως EGFR. Ο υποδοχέας αυτός είναι υπεύθυνος για την ρύθμιση, ανάπτυξη και επιβίωση των κυττάρων. Σε αρκετούς όγκους υπάρχει υπερ έκφραση αυτού του υποδοχέα που οδηγεί σε ταχεία κυτταρική ανάπτυξη και εξάπλωση του όγκου. Φαίνεται ότι οι όγκοι του πνεύμονα που παρουσιάζουν μεταλλάξεις στο EGFR και μόνον αυτοί είναι ευαίσθητοι στη θεραπεία με τους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης όπως η Ερλοτινίμπη (Tarceva®). Ομοίως στον καρκίνο του παχέoς εντέρου γνωρίζουμε ότι μεταλλάξεις σε ένα ογκογονίδιο γνωστό ως K-RAS μειώνουν σημαντικά την πιθανότητα ανταπόκρισης του όγκου σε σχήματα που εμπεριέχουν φάρμακα που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων του EGFR, καθιστώντας τα έτσι αναποτελεσματικά. Αντιθέτως η παρουσία του γονιδίου στη μορφή χωρίς μεταλλάξεις (wild type), φαίνεται να σχετίζεται με ένα καλό βαθμό ανταπόκρισης, και κατ’ επέκταση οδηγεί σε καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα. Μελέτες έχουν δείξει ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου K-RAS οδηγούν σε μείωση της δραστικότητας από 17% (ασθενείς χωρίς μεταλλάξεις) σε 0. Σήμερα η διαδικασία ανίχνευσης των μεταλλάξεων του K-RAS πραγματοποιείται με ένα απλό γενετικό τεστ το οποίο βασίζεται στην ανάλυση του DNA που προέρχεται από κομμάτι ιστού είτε της πρωτοπαθούς εστίας είτε της μετάστασης. Η εξέταση αυτή γίνεται σε αρκετά εργαστήρια μοριακής βιολογίας και μας επιτρέπει να επιλέξουμε τους ασθενείς με μη μεταλλαγμένο το γονίδιο K-RAS και να τους υποβάλλουμε σε στοχευμένη θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης (Panitumumab ή Cetuximab) εξαιρώντας τους υπόλοιπους που θα ωφεληθούν από άλλες διαθέσιμες θεραπείες. Έτσι βλέπουμε ότι στην φαρμακευτική αντιμετώπιση του καρκίνου τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει τεράστια άλματα τα οποία οδήγησαν στη δημιουργία νέων μορίων που στοχεύουν ειδικές πρωτεΐνες του οργανισμού οι οποίες εντοπίζονται και είναι χαρακτηριστικές ενός συγκεκριμένου όγκου, ενώ απουσιάζουν από άλλους, ή παρουσιάζουν μεταλλάξεις έτσι ώστε να μην αποτελούν στόχο τους. Μια σημαντική ιδιότητα αυτών των “’έξυπνων φαρμάκων “ είναι ότι δεν επηρεάζουν (ή το κάνουν σε πολύ μικρό βαθμό) τα υγιή κύτταρα του οργανισμού μειώνοντας στο ελάχιστο τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Ιδανικό στην ογκολογία αν και απέχουμε αρκετά ακόμα από αυτό θα ήταν ο κάθε ογκολογικός ασθενής στο μέλλον να θεραπεύεται αποκλειστικά και μόνο με βάση το γενετικό προφίλ.


Βασίλειος Δήμος PharmD, MSc
Κλινικός Φαρμακοποιός
Αθηνα, ΜETROPOLITAN HOSPITAL